Kalifornien zur Zeit der Weltwirtschaftskrise: Zwei ungleiche Freunde, der bärenstarke aber geistig zurückgebliebene Lennie (John Malkovich) und der fürsorgliche George (Gary Sinise) fristen ihr Leben als Wanderarbeiter. Sie träumen von einer eigenen Farm, und für diesen Traum legen sie sich auch an ihrem neuen Arbeitsplatz, der Tyler Ranch, ins Zeug. Während Curley (Casey Sziemasko), der übellaunige Sohn ihres Chefs, den Farmarbeitern das Leben schwer macht, sucht seine vernachlässigte Ehefrau (Sherilyn Fenn) deren Nähe. Dabei kommt es eines Tages zur Katastrophe. Das Unheil, das Lennie unbeabsichtigt angerichtet hat, stellt George vor ide schwerste Entscheidung seines Lebens.

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